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Apesar de polêmicas, estudos com a técnica CRISPR em humanos avançam nos EUA

A tecnologia de edição genética, que no ano passado causou um escândalo global com um experimento chinês, entrou em fases de testes clínicos para tratar doenças hereditárias.

Anemia falciforme, vista por um microscópio eletrônico de varredura. Foto: Getty Images

Pesquisadores nos Estados Unidos começaram a editar genes humanos em adultos com doenças graves, usando uma ferramenta conhecida como CRISPR. A China já colocou em prática diversos testes em humanos com a mesma técnica. No ano passado, o pesquisador chinês He Jiankui causou um protesto global quando usou a ferramenta para editar geneticamente duas bebês gêmeas, quando ainda eram apenas embriões. Há bem menos preocupação com outros estudos da CRISPR, seja nos EUA ou na China, em parte porque mudanças genéticas em adultos não são repassadas a gerações futuras. “Se for bem feito e de forma cuidadosa, não me preocupa tanto, para ser honesto”, diz Robin Lovell-Badge, geneticista britânico e cientista de células-tronco, sobre o uso de CRISPR nesses novos testes.

Mesmo assim, há quem questione se não seria muito cedo para avançar com a tecnologia. A CRISPR pode, às vezes, editar acidentalmente genes que não deveriam ser alterados. O medo é de que edições nesses genes “errados” possam causar outros problemas de saúde, incluindo câncer. Lovell-Badge, líder de pesquisa no Instituto Francis Crick, na Inglaterra, diz que erros sempre podem acontecer, mas a CRISPR foi adequadamente estudada em pesquisas laboratoriais, e agora é um momento adequado para testá-la em adultos.

“O fato de que a CRISPR tenha passado de uma ideia de laboratório para ser submetida a avaliações em seres humanos ao longo desta década demonstra a elegância e versatilidade da tecnologia”, avalia Sam Kulkarni, CEO da empresa CRISPR Therapeutics, que é um dos dois grupos que testam a edição genética em pessoas.

O primeiro teste de CRISPR em seres humanos ocorreu na China, em 2016, quando Lu You, médico da Universidade de Sichuan, colocou células com genes editados em um paciente com câncer de pulmão. Desde então, outros testes chineses avançaram, embora não se saiba muito sobre eles.

No começo deste ano, a empresa de Kulkarni, em colaboração com a Vertex Pharmaceuticals, começou a testar a edição de genes com CRISPR em pacientes com anemia falciforme e talassemia beta. Os pesquisadores estão editando genes em células sanguíneas removidas de cada paciente, e substituindo-as para restaurar a hemoglobina, substância que transporta oxigênio pelo corpo.

No final de julho, a gigante farmacêutica Allergan e a empresa de edição genética Editas Medicine anunciaram que estavam prontas para incluir humanos em ensaios clínicos para tratar uma das formas mais comuns de cegueira infantil, chamada amaurose congênita de Leber tipo 10. As empresas alegam que o teste é o primeiro a usar a CRISPR para editar genes dentro do corpo. O olho é considerado um local relativamente seguro para testar a tecnologia, porque alterações feitas nessa região não devem afetar outras áreas.

Diversas outras técnicas de edição genética, além da CRISPR, já receberam aprovação federal, incluindo a Luxturna, para uma outra forma de amaurose congênita de Leber; a Zolgensma, para atrofia muscular espinhal — uma doença muscular degenerativa, muitas vezes fatal; e a Kymriah, que foi aprovada para alguns tipos de câncer sanguíneos.

Ambas as equipes nos EUA dizem que escolheram a CRISPR porque acreditam que é a melhor ferramenta para o trabalho. Essencialmente um par de “tesouras moleculares”, a CRISPR (que significa Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas) compreende uma família de sequências de DNA e enzimas. Bactérias recrutam a CRISPR para cortar o DNA de vírus invasores. Usando um guia molecular, a ferramenta pode quebrar uma cadeia de DNA, anulando-a ou forçando uma correção em uma mutação herdada.

“Temos motivos para acreditar que a abordagem que estamos tomando tem o potencial de ser algo muito valioso para pacientes”, diz o diretor científico da Vertex, David Altshuler. “Também continuamos a trabalhar em melhorias em todos os aspectos do que estamos fazendo.”

As edições genéticas feitas pela Vertex e pela CRISPR Therapeutics irão suprimir um gene chamado BCL11A, o que vai reiniciar a produção de hemoglobina fetal, um tipo de hemoglobina que ajuda o sangue do feto a manter o oxigênio. Mesmo pessoas que herdam o gene da célula falciforme de ambos os pais produzem sangue fetal (caso contrário, não teriam sobrevivido até o nascimento), então a reativação da hemoglobina fetal poderia permitir que levassem uma vida normal e saudável, diz Altshuler.

Essas edições são feitas em células do sangue que foram removidas do corpo e, em seguida, são reinseridas no paciente, após um procedimento para remover células precursoras do sangue doente. A edição genética é transitória, e as células sanguíneas editadas passam por verificações de qualidade antes de serem reinseridas, minimizando os riscos de edições não intencionais, diz Altshuler.

As células editadas crescem e vão até a medula óssea, onde começam a produzir glóbulos vermelhos saudáveis normais, que não se prendem ao interior dos vasos sanguíneos, o que corta a circulação e causa crises de dor. Pessoas que nascem com células falciformes e, ao mesmo tempo, uma doença genética que permite que elas continuem a produzir hemoglobina fetal não sofrem da doença, segundo pesquisas. E as células falciformes não voltam a ocorrer em pacientes que recebem transplantes de medula óssea que lhes permitem produzir células sanguíneas saudáveis — o que é, atualmente, a única maneira de curar a doença, mas que só está disponível para apenas uma pequena minoria de pessoas. Altshuler diz que este resultado dá a ele a confiança de que edições genéticas potencialmente podem fornecer benefícios significativos e duradouros para pacientes.

O diretor científico da Editas, Charles Albright, diz que sua empresa também acredita que será capaz de fornecer um tratamento seguro e eficaz. “Fizemos vários estudos pré-clínicos que aumentaram nossa confiança de que entendemos como usar o medicamento e que temos uma boa chance de proporcionar benefícios terapêuticos”, diz ele, citando um estudo publicado pela empresa na revista Nature Medicine, no início deste ano.

Como o tratamento é estritamente direcionado para células que percebem a luz, conhecidas como fotorreceptores, qualquer edição não intencional de genes não deve causar problemas generalizados, diz Albright. Os pacientes receberão uma injeção por trás da retina que fornecerá as máquinas de edição de genes aos fotorreceptores. A edição destina-se a restaurar a função adequada do gene, e essa correção será transmitida à medida que os fotorreceptores se dividem e criam células “filhas”.

“Uma das melhores coisas sobre terapia genética e edição de genes é que se busca precisamente o defeito molecular nos pacientes”, diz Albright. “Se funcionar, é uma cura. Isso porque estamos indo atrás do exato erro que causa o problema.”

Espera-se que a terapia seja menos eficaz em adultos que viveram por anos com visão limitada; a Editas planeja começar a testar a abordagem em crianças a partir dos três anos de idade, após provar a segurança do procedimento. A empresa testará três doses do maquinário de edição de genes, tratando um olho de cada vez por razões de segurança, para ver qual dose fornece os melhores resultados e menos efeitos colaterais, explica Albright.

Há uma série de razões pelas quais esses teste não estejam causando o tipo de controvérsia que eclodiu ano passado com o caso das meninas gêmeas. Em primeiro lugar, apenas edições de óvulos, espermatozóides e embriões podem ser passadas para gerações futuras, de modo que as mudanças feitas para esses ensaios clínicos serão interrompidas pelo paciente. No controverso estudo chinês, He Jiankui editou os genes logo após a fertilização, alterando todas as células do corpo, incluindo as células germinativas, de modo que os próprios filhos das meninas podem herdar as mutações com as quais acabaram. (Os cientistas ainda não têm certeza se houve edições não intencionais ou como as mudanças — que eram imperfeitas e inconsistentes entre as duas — podem afetar as meninas à medida que crescem.)

Além disso, muitos pesquisadores, incluindo Lovell-Badge, criticaram a decisão de He de editar o gene CCR5, que pode conferir proteção contra o HIV quando as pessoas nascem sem as duas cópias. O pai das gêmeas tem HIV, e ele disse que estava tentando proteger as meninas do desenvolvimento da doença. Mas há outras maneiras de impedir tal transmissão, diz Lovell-Badge, e as edições feitas para as meninas não produzem exatamente a mesma sequência genética que as pessoas nascidas com a mutação dupla. Nos ensaios atuais, ambos os genes-alvo estão associados a doenças graves, para as quais existem poucas terapias alternativas boas.

Por fim, Lovell-Badge diz que o trabalho feito pelas duas colaborações foi cuidadosamente examinado com anos de pesquisa em animais e orientação da Food and Drug Administration, agência reguladora dos EUA. Em contraste, He não disse a seu hospital ou instituição de pesquisa que estava conduzindo seus experimentos — o que é considerado uma grande violação do protocolo médico. E o consentimento que ele recebeu dos pais dos gêmeos e de outro casal cujo embrião ele edita o gene não atende aos padrões vigentes, segundo os pesquisadores.

Testes preliminares sempre carregam algum risco, observa Lovell-Badge. Mas os principais avanços no tratamento dependem de pacientes dispostos a assumir esses riscos. “É bom que alguns pacientes sejam corajosos o suficiente para tentar medidas inovadoras para encontrar curas”, diz ele.

 

Karen Weintraub