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Doença de Parkinson começaria no intestino, sugere novo estudo

Proteína maléfica que mata neurônios viajaria até o cérebro usando o nervo vago como via de acesso. Descoberta pode levar a novos tratamentos.

Interromper essa ligação pode ser a chave para novos tratamentos. Imagem: Shutterstock

Uma equipe de pesquisadores do hospital Johns Hopkins Medicine afirma ter encontrado, através de experiências com camundongos, novas evidências de que a Doença de Parkinson se origina entre as células do intestino e viaja até os neurônios do cérebro. O estudo, publicado na edição de junho da revista Neuron, oferece um modelo novo e mais preciso para testar tratamentos que poderiam prevenir ou interromper a progressão da doença neurodegenerativa. 

“Estas descobertas fornecem mais provas sobre o papel do intestino na Doença de Parkinson, e também fornecem um modelo para estudar a progressão da doença desde o início”, diz Ted Dawson, diretor do Instituto Johns Hopkins de Engenharia Celular e professor de neurologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

A Doença de Parkinson é caracterizada pelo acúmulo de uma proteína “desdobrada”, chamada alfa-sinucleína, nas células do cérebro. À medida que mais dessas proteínas começam a se aglomerar, os tecidos nervosos começam a morrer, deixando para trás grandes áreas de matéria cerebral conhecida como corpos de Lewy. Com a morte das células cerebrais, a capacidade de uma pessoa de se mover, pensar ou regular emoções fica comprometida.

O novo estudo se baseia em observações feitas em 2003 pelo neuroanatomista alemão Heiko Braak, que mostrou que pessoas com Parkinson também possuíam um acúmulo de proteína alfa-sinucleína desdobrada nas partes do sistema nervoso central que controlam o intestino. O aparecimento dessas proteínas maléficas para os neurônios condiz com alguns sintomas iniciais da Doença de Parkinson que incluem constipação, segundo Hanseok Ko, professor associado de neurologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. Braak formulou a hipótese de que a Doença de Parkinson avança pelos nervos que conectam o intestino ao cérebro, como se subisse uma escada.

Um conjunto crescente de evidências vêm mostrando a conexão entre o cérebro e o intestino nas fases iniciais da Doença de Parkinson. Os pesquisadores ficaram muito curiosos para saber se a proteína alfa-sinucleína desdobrada poderia viajar pelo feixe nervoso conhecido como nervo vago, que corre como um cabo elétrico, do estômago e do intestino delgado até a base do cérebro.

Para testar essa hipótese, os pesquisadores injetaram 25 microgramas de proteína alfa-sinucleína sintética, criada em laboratório, nas entranhas de dezenas de camundongos saudáveis. Os pesquisadores coletaram e analisaram o tecido cerebral dos camundongos em um, três, sete e dez meses após a injeção. Ao longo dos dez meses de experimento, os pesquisadores viram evidências de que a alfa-sinucleína começou a se acumular no local onde o nervo vago se conecta ao intestino, e continuou a se espalhar por todas as partes do cérebro. 

Os pesquisadores então realizaram um experimento similar, mas desta vez cortaram cirurgicamente o nervo vago em um grupo de camundongos, e depois injetaram a alfa-sinucleína desdobrada em suas entranhas. Após sete meses de exames, os pesquisadores descobriram que os camundongos com nervos vago cortados não mostraram nenhum dos sinais de morte celular encontrados em camundongos com nervos vagos intactos. O corte no nervo pareceu interromper os avanços da proteína desdobrada, diz Dawson.

A equipe investigou se essas diferenças físicas na progressão da doença de Parkinson resultaram em mudanças comportamentais. Para isso, avaliaram o comportamento de três grupos: camundongos injetados com alfa-sinucleína desdobrada; camundongos injetados com a mesma proteína, mas com nervos vago cortados; e camundongos de controle, sem injeção e nervos vagos intactos. Os pesquisadores analisaram as tarefas comumente utilizadas para distinguir os sinais da doença de Parkinson, como construção de ninhos e exploração de novos ambientes.

Primeiro, os pesquisadores observaram os camundongos construindo ninhos em seus cercados para testar a destreza motora fina, que é comumente afetada pela Doença de Parkinson em humanos. Camundongos saudáveis geralmente fazem montículos de terra grandes e densos para escavar. Ninhos menores e mais desorganizados são frequentemente sinais de problemas no controle motor.

Sete meses depois da injeção, os pesquisadores deram aos camundongos materiais de construção de ninho e observaram o comportamento deles no processo por 16 horas, dando uma pontuação para suas capacidades em uma escala de 0 a 6. Eles descobriram que os camundongos que haviam recebido a proteína alfa-sinucleína tiveram pontuações consistentemente menores na construção de ninhos.

Enquanto o grupo de controle e o grupo com nervo vago danificado obtiveram resultados consistentes de 3 ou 4 na escala de construção do ninho, os camundongos que receberam a alfa-sinucleína desdobrada tiveram pontuação menor que 1. Além disso, enquanto a maioria dos camundongos usou os 2,5 gramas de material fornecidos, o grupo de camundongos que recebeu a injeção de proteína utilizou menos de meio grama do material. De maneira semelhante aos sintomas da Doença de Parkinson em humanos, o controle motor fino dos camundongos deteriorou-se à medida que a doença progredia, diz Ko.

Em outro experimento para analisar os camundongos em busca de sintomas semelhantes aos da Doença de Parkinson em humanos, os pesquisadores mediram os níveis de ansiedade das cobaias, monitorando como elas respondiam a novos ambientes.

Para esse teste, a equipe colocou os camundongos em uma grande caixa aberta, onde uma câmera conseguia rastrear seus movimentos durante a exploração. Roedores saudáveis são curiosos e passam tempo investigando todas as partes de um novo ambiente. No entanto, os camundongos afetados por declínio cognitivo são mais ansiosos, o que faz com que eles fiquem em cantos seguros da caixa.

A equipe descobriu que o grupo de controle e os camundongos que tiveram seus nervos vagos cortados para proteger contra a Doença de Parkinson passaram entre 20 e 30 minutos explorando o centro da caixa. Por outro lado, camundongos que receberam a injeção de alfa-sinucleína desdobrada, mas tinham nervos vagos intactos, passaram menos de cinco minutos explorando o centro da caixa e movimentaram-se principalmente ao redor das fronteiras, indicando níveis mais altos de ansiedade, que os pesquisadores relatam serem consistentes com os sintomas da Doença de Parkinson.

Em geral, os resultados do estudo mostram que a alfa-sinucleína desdobrada pode ser transmitida do intestino para o cérebro em camundongos ao longo do nervo vago, e bloquear essa rota de transmissão pode ser a chave para prevenir as manifestações físicas e cognitivas da Doença de Parkinson.

“É uma descoberta emocionante para o campo e apresenta um alvo específico para intervenção precoce na doença”, conta Dawson.

O próximo passo, segundo os pesquisadores, é explorar quais partes do nervo vago permitem que a proteína suba até cérebro, e investigar possíveis mecanismos para impedir que a transmissão ocorra.

Johns Hopkins Medicine