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Nobel de Medicina vai para descoberta de “interruptor molecular” que regula oxigênio nas células

As pesquisas de William Kaelin Jr, Peter Ratcliffe e Gregg Semenza abriram caminho para tratamentos contra anemia, câncer e outras doenças

Da esquerda para a direita: Gregg Semenza, Peter Ratcliffe  eWilliam Kaelin Jr. Crédito: The Nobel Committee for Physiology or Medicine/Divulgação

O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina deste ano foi entregue a três pesquisadores que ajudaram a revelar o mecanismo pelo qual nossas células identificam e se adaptam à disponibilidade de oxigênio. William Kaelin Jr, Peter Ratcliffe e Gregg Semenza dividiram o prêmio pelo trabalho, que teve um papel essencial no entendimento — e, mais tarde, no tratamento — de doenças como anemia e câncer. Agora, o trio de cientistas dividirá o prêmio, no valor de nove milhões de coroas suecas (R$ 3.708.604).

“O oxigênio é essencial para a vida e é usado por praticamente todas as células animais para converter alimento em energia utilizável”, disse o membro do Comitê do Nobel Randall Johnson, do Instituto Karolinska, ao anunciar o prêmio em entrevista coletiva na Suécia, na manhã de segunda-feira. “Este prêmio é para três médicos cientistas que descobriram o “interruptor molecular” responsável por regular como nossas células se adaptam quando os níveis de oxigênio caem”.

Os níveis de oxigênio podem cair em todo o corpo — por exemplo, em altitudes elevadas ou durante exercício físico — ou em uma área específica, como no local de uma ferida. Níveis baixos de oxigênio, também chamados de hipóxia, levam à formação de novos vasos sanguíneos, formação de células sanguíneas ou à glicólise (fermentação anaeróbica). Até então, sabia-se que a hipóxia acarretavam em um aumento no hormônio eritropoietina (EPO), que está ligado à produção de glóbulos vermelhos, mas foram os cientistas premiados que revelaram o mecanismo exato por qual esse processo funciona.

A hipóxia afeta muitos aspectos da fisiologia, incluindo em condições como anemia, câncer, derrame, infecção e ataque cardíaco. Células cancerígenas, por exemplo, precisam de suprimento de sangue para crescer, e podem sequestrar esse sistema responsável por sentir o oxigênio para criar mais vasos sanguíneos. A pesquisa já está levando ao desenvolvimento de novos tratamentos.

Semenza, atualmente na Universidade Johns Hopkins, mostrou que a hipóxia desencadeia a expressão do gene EPO. Usando camundongos geneticamente modificados, ele revelou que certos segmentos de DNA próximos a esse gene regulam sua resposta a baixos níveis de oxigênio. Semenza descobriu um complexo de proteínas chamado “fator induzível por hipóxia” (HIF), que é composto por dois fatores de transcrição (como são chamadas proteínas que controlam a transcrição do DNA no RNA), o HIF-1α e o ARNT. Quando os níveis de oxigênio são altos, o HIF-1α é constantemente degradado. Mas quando o oxigênio é escasso, o HIF-1α aumenta, se ligando ao gene EPO e outros genes e desencadeando a formação de glóbulos vermelhos. 

Ratcliffe, da Universidade de Oxford e do Instituto Francis Crick, na Inglaterra, também estudou como o oxigênio regula o gene EPO. Tanto sua equipe quanto a de Semenza demonstraram que esse mecanismo estava presente em todas as células.

Enquanto isso, Kaelin, atualmente no Dana-Farber Cancer Institute, em Boston, estava estudando uma doença herdada chamada síndrome de von Hippel-Lindau (BVS), que aumenta muito o risco de certos tipos de câncer em algumas famílias. O pesquisador mostrou que o gene da BVS codifica uma proteína que impede o desenvolvimento do câncer e que as células cancerígenas que não possuem esse gene também apresentam altos níveis de atividade em genes regulados pela hipóxia. Quando o gene da BVS é introduzido nessas células, ele restaura ao normal os níveis de atividade dos genes. Mas os cientistas ainda não sabiam como os níveis de oxigênio regulavam esse “interruptor molecular”. Em 2001, Kaelin e Ratcliffe demonstraram simultaneamente que, quando há oxigênio suficiente, grupos hidroxila são adicionados ao HIF-1α, permitindo que a BVS se ligue a ele e levando à sua degradação.

A pesquisa já está levando ao surgimento de aplicações clínicas. A redução da expressão do gene HIF-1α pode limitar a capacidade de um tumor de conseguir um novo suprimento de sangue. Por outro lado, aumentar sua expressão poderia ajudar a tratar pessoas com anemia.

“É um dia bom para a [Universidade] John Hopkins”, disse Semenza na segunda-feira, em uma conferência de imprensa transmitida ao vivo na Universidade. A mensagem que ele passou para os estudantes de ciência foi: “Eu já estive onde você está agora, e um dia você estará onde estou agora. Temos muita sorte de estarmos nessa carreira em que podemos seguir nossos sonhos para onde quer que eles levem.”

“Estou honrado e encantado com a notícia”, disse Ratcliffe em comunicado. “É uma homenagem ao meu laboratório, àqueles que me ajudaram a montá-lo e que trabalharam comigo no projeto ao longo dos anos, uma homenagem a muitos outros nesse campo de pesquisa e, principalmente, à minha família, pela tolerância de todos os altos e baixos. “

“Confesso que, como a maioria dos cientistas, me permiti sonhar que talvez um dia isso acontecesse”, disse Kaelin em entrevista coletiva ao vivo, transmitida no Instituto Dana-Farber na segunda-feira. “Quando eu era jovem, a atividade favorita do meu pai era pescar; parte do segredo é saber onde pescar. Eu acertei ao entender que a doença de von Hippel-Lindau era o lugar certo para se pescar.”

Os colegas de Kaelin elogiaram o trabalho. As descobertas “definiram fundamentalmente como as células do corpo sentem o oxigênio e como elas respondem a uma abundância de oxigênio ou a uma ausência dele”, disse Betsy Nabel, presidente da empresa Brigham Health, onde Kaelin é médico sênior, durante a conferência de imprensa. No mesmo evento, George Daley, reitor da Faculdade de Medicina de Harvard, acrescentou que o trabalho “é um lembrete poderoso de como descobertas críticas e terapias transformadoras surgem a partir do entendimento aprofundado de mecanismos básicos”.

Os premiados foram, de certa forma, uma surpresa. Havia especulações de que o prêmio deste ano iria para a descoberta da ferramenta de edição de genes chamada CRISPR, ou para pesquisas sobre receptores para células imunes chamadas células T, ou, ainda, para estudos sobre a optogenética — técnica que usa a luz para controlar células vivas.

O prêmio do ano passado foi concedido aos imunologistas James P. Allison e Tasuku Honjo, por seu trabalho mostrando como o sistema imunológico pode ser usado para combater o câncer.

Tanya Lewis