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Suprimir proteína pode reverter o declínio cerebral que vem com a idade

Estudo feito em camundongos mostra que é possível rejuvenescer atividades cerebrais

Há algo no sangue envelhecido que é ruim para o cérebro. Quando injetado em jovens camundongos, o plasma de roedores ou humanos idosos piora os indicadores cognitivos e biológicos da saúde do cérebro. Por outro lado, plasma de jovens camundongos (ou humanos) rejuvenesce cérebros envelhecidos.

Muitas dessas descobertas vêm do grupo de pesquisa do neurobiólogo Tony Wyss-Coray na Universidade de Stanford, que estuda quais componentes do sangue podem ser responsáveis por esse fenômeno. Um estudo anterior identificou uma proteína que diminui de quantidade com o avanço da idade e que possui efeitos benéficos poderosos. Essa proteína pode ir do sangue para o cérebro, mas Wyss-Coray se perguntou como certas moléculas do sangue “conversam” com o cérebro. Elas interagem diretamente com as células do órgão, ou conseguem se comunicar indiretamente, através do “portão” para o cérebro, a chamada barreira hematoencefálica?

Para investigar a questão, a equipe de Wyss-Coray testou uma nova abordagem em seu mais recente estudo, publicado em maio na revista Nature Medicine. “Nós partimos da ideia de que a maneira mais óbvio do plasma interagir com o cérebro seria através dos vasos sanguíneos”, diz Wyss-Coray. “Então, procuramos por proteínas que variam com a idade e que tenham algo relacionado com o sistema vascular.” Uma proteína que aumenta sua quantidade com o passar dos anos, a VCAM1, se destacou, e a equipe mostrou que ela parece ter um papel fundamental nos efeitos do sangue envelhecido no cérebro.

Medições biológicas e cognitivas indicaram que bloquear a VCAM1 não apenas impediu que o plasma velho danificasse os cérebros de jovens camundongos, como também reverteu os danos em cobaias idosas. O estudo tem implicações importantes em temas como declínio cognitivo e doenças cerebrais causadas pela idade. “A disfunção cognitiva no envelhecimento é um dos maiores desafios biomédicos atuais, e não temos nenhuma terapia médica efetiva. Nenhuma.”, diz Dena Dubal neurocientista da Universidade de Califórnia em São Francisco, que não esteve envolvida no estudo. “É uma linha de pesquisa muito importante, que tem implicações tremendas.”

A VCAM1 (Molécula 1 de adesão a células vasculares, na sigla em inglês), é uma proteína que se desprende das células endoteliais que revestem as paredes dos vasos sanguíneos e adere às células imunes circulantes (glóbulos brancos ou “leucócitos”). Em um cenário de ferimento ou infecção, a proteína age aumentando seu número e ativando respostas do sistema imune. Uma enzima corta a VCAM1 das células endoteliais quase na mesma frequência em que elas são produzidas, mantendo relativamente estável o total inserido nas células, o que pode ser inferido através da circulação.

Os pesquisadores checaram primeiro se o aumento da circulação da VCAM1 com o envelhecimento também era acompanhado por um aumento das proteínas ligadas às células, o que se mostrou verdadeiro para cerca de 5% das células endoteliais.

Depois, usaram tecnologia de ponta para sequenciamento genético para inspecionar essas células raras, e descobriram que elas contêm muitos receptores para proteínas pró-inflamatórias, conhecidas como citocinas. “É como se essas células que possuem VCAM1 sejam um tipo de sensor do ambiente sanguíneo”, diz Wyss-Coray.

Os pesquisadores queriam saber se o aumento da VCAM1 ligada a células meramente acompanha sinais de envelhecimento cerebral, ou se na verdade ajudam a causar o dano. Um sinal que o cérebro está envelhecendo é a ampla ativação de suas células imunológicas, chamadas micróglias. Essas zeladoras celulares, que normalmente realizam funções rotineiras de manutenção, entram em um estado de inflamação, liberando citocinas e radicais livres. “Então, elas não estão mantendo as células em ordem, e sim bagunçando-as”, explica Wyss-Coray. “É como se elas enchessem o local de lixo.”

Outro indicador é o declínio da atividade relacionada à formação de novas células cerebrais no hipocampo, uma região do cérebro ligada à memória e uma das poucas regiões que se acredita que possam produzir novas células na fase adulta. A equipe usou duas técnicas para bloquear o VCAM1: uma delas foi deletar geneticamente a proteína dos cérebros dos camundongos. A outra foi injetar um anticorpo que se liga à proteína para evitar que ela se ligue com qualquer outra coisa. Ambos os métodos evitaram sinais de envelhecimento cerebral em jovens camundongos que haviam recebido doses de plasma velho, e reverteram os sinais existentes nos cérebros dos camundongos idosos. Os pesquisadores então aplicaram testes de memória e aprendizado para os camundongos. Em um deles, que consistia em se lembrar qual de vários buracos era seguro para pular, os camundongos idosos que passaram pelo tratamento performaram tão bem quanto os jovens, depois de totalmente treinados. “Os camundongos velhos parecerem rejuvenescidos em termos de habilidade para aprender e lembrar”, conta Dubal. “É notável.”

A teoria dos pesquisadores é que a citocina em sangues envelhecidos primeiramente estimula as células endoteliais a produzir mais VCAM1. Quando os leucócitos se ligam à proteína, as células enviam um sinal para o cérebro para ativar as micróglias. Isso cria um cenário inflamatório que coloca amortecedores nas células-tronco envolvidas na formação de novos neurônios.  “O que eles mostraram é que a barreira hematoencefálica não é estática, e que pode sentir mudanças no sangue, posteriormente retransmitindo esses sinais para o cérebro, dizendo quando deve ficar mais inflamado, explica Richard Daneman, um neurofarmacologista se especializando na barreira hematoencefálica na Universidade de Califórnia em San Diego.

Impedir a interação entre leucócitos e a VCAM1 previne essa sinalização e, portanto, evita ou até reverte os efeitos do sangue envelhecido. “Os resultados mostram que um grande salto foi feito, não só em termos de descobrimentos básicos da ciência como em direção a um novo caminho terapêutico para um dos nossos problemas mais devastadores”, argumenta Dubal. Os detalhes moleculares específicos desse novo tratamento ainda precisam ser determinados, conta Wyss-Coray. “A VCAM1 está enviando sinais para a célula, ou as células imunológicas estão liberando fatores tóxicos?”, ele pergunta. “Precisamos entender, a nível molecular, como isso funciona.”

Tratamentos baseados nestas descobertas não necessariamente teriam que cruzar a barreira hematoencefálica. “Um dos nossos maiores desafios é como fazer que os tratamentos cheguem no cérebro através dessa muralha?”, Durbal diz. Mas a VCAM1 está fica do lado da muralha onde está o  sangue da parede, e não do lado do cérebro. Uma desvantagem é que bloquear um componente do sistema imunológico poderia ter efeitos colaterais. Um medicamento, chamado Tysabri, que se liga a leucócitos, impedindo que eles se unam à VCAM1, já é usado para tratar esclerose múltipla. Problemas surgiram logo após a sua aprovação, quando alguns pacientes foram infectados por um vírus durante o tratamento, que, até então, avançava perfeitamente. Pacientes estão agora sendo testados para esse vírus. “Não é sem risco ou cuidado que utilizamos de terapias imunossupressoras”, diz Dubal “Mas elas se provaram efetivas em certas condições.”

Uma possibilidade seria reduzir a atividade VCAM1 para níveis saudáveis e joviais, ao invés de bloqueá-la completamente. “Nós não estamos bloqueando diretamente as células imunológicas, estamos regulando os alvos delas, então talvez isso nos permitas ser sutil e não bloquear completamente a resposta imune em casos de ferimento”, diz Wyss-Coray. “Isso precisa ser demonstrado”. Quando tivermos mais informações, poderá também haver outras formas de intervir, como por exemplo parar os sinais que dizem para o cérebro começar o processo de inflamação ou prevenir que a VCAM1 aumente de quantidade em primeiro lugar, conta Daneman. “Entender o caminho completo vai potencialmente permitir que limitemos esses efeitos colaterais.”

A grande questão que fica é, obviamente, se essas descobertas em camundongos levam a terapias efetivas para humanos, mas há motivos para otimismo. Plasma humano também foi usado nos camundongos. “Isso melhora a relevância do experimento para humanos”, diz Dubal. “E VCAM solúvel, aumenta em humanos com a idade, assim como em camundongos. Não saberemos até testar, mas é realmente promissor.” A equipe está planejando testar um anticorpo de VCAM1 em pessoas com declínio cognitivo após derrames, possivelmente por conta de respostas imunes. “Espero que possamos recuperar ou previnir alguns desses déficits cognitivos e recuperar as funções perdidas em um derrame”, conta Wyss-Coray.

Diversos anticorpos já existem. “Anticorpos de VCAM1 foram desenvolvidos por muitas empresas farmacêuticas”, diz Wyss-Coray. “Elas não prosseguiram com as drogas quando o Tysabri foi aprovado, mas elas poderiam ser retomadas e testadas. Poderíamos alterar isso muito rapidamente, porque é um alvo que é facilmente acessível e há precedentes para seguir nesse caminho.

 

Simon Makin