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Tratamento que usa CRISPR para editar células imunológicas tem primeira avaliação positiva em humanos

Primeiro experimento do tipo em humanos nos EUA levou dois anos até obter aprovação

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Um tratamento experimental, que usa a técnica CRISPR/Cas9 para editar células imunes de pacientes com câncer que posteriormente são reintroduzidas, recebeu avaliação positiva num estudo clínico pioneiro feito nos Estados Unidos. Uma equipe de pesquisadores do Centro de Câncer Abramson, da Universidade da Pensilvânia, estudou três participantes até agora — dois com mieloma múltiplo e um com sarcoma —, e observou que as células T editadas se expandem e se ligam ao tumor alvo sem efeitos colaterais sérios. 

“Nosso estudo se preocupa principalmente com três perguntas: podemos editar células T dessa maneira? As células T resultantes são funcionais? E são seguras para serem reintroduzidas em um paciente?”, explica o pesquisador principal do estudo, Edward A. Stadtmauer. “Os dados iniciais sugerem que a resposta para as três perguntas pode ser ‘sim’”. Stadtmauer apresentará essas descobertas na 61ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia, em Orlando.

A abordagem deste estudo é parecida com a da imunoterapia com células T CAR, que modifica células imunológicas dos pacientes para combater o câncer, mas apresenta algumas diferenças importantes. Assim como na terapia T CAR, os pesquisadores começam coletando células T do paciente através do sangue. No entanto, em vez de equipar essas células com um receptor (como o CD19, por exemplo), a equipe primeiro usa a técnica de edição genética CRISPR/Cas9 para remover três genes das células. 

As duas primeiras edições removem receptores naturais das células T, para garantir que elas se liguem à parte correta das células cancerígenas. A terceira edição remove o PD-1, um ponto de controle natural que às vezes impede que as células T façam seu trabalho. Depois disso, um lentivírus é usado para inserir um receptor de células T com afinidade aumentada (TCR), que guia as células T editadas a fim de atingir um antígeno chamado NY-ESO-1.

“Nosso uso da técnica CRISPR é voltado para melhorar a eficácia das terapias genéticas, e não para editar o DNA de um paciente”, diz o autor sênior do estudo, Carl June, professor de Imunoterapia e diretor do Centro de Imunoterapias Celulares na Universidade da Pensilvânia. “Para concretizarmos esse estudo, nos baseamos muito em nossa experiência como pioneiros nos primeiros testes de terapias usando células T modificadas e terapias genética.”

Mesmo com essa experiência,  para levar a técnica para o uso clínico e garantir salvaguardas adequadas aos pacientes, a equipe precisou passar por uma série de etapas de aprovação regulatória, em níveis institucional e federal. Isso incluiu a aprovação do Comitê Consultivo de Pesquisa em DNA Recombinante do National Institutes of Health, responsável por fornecer consultoria sobre questões éticas e de segurança relacionadas às novas biotecnologias. Depois disso, os planos para o teste foram revisados pela agência reguladora Food and Drug Administration dos EUA, bem como pelo conselho de revisão institucional da Universidade da Pensilvânia e pelo comitê institucional de biossegurança. O processo levou, ao todo, mais de dois anos.

As células T editadas pela CRISPR não são ativas por si próprias, como no caso da terapia T CAR. Em vez disso, elas exigem a presença de um antígeno conhecido como HLA-A201, que é expresso apenas em um subconjunto de pacientes. Isso significa que os pacientes precisaram ser examinados previamente para garantir que seus tumores responderiam à abordagem. Os participantes que atenderam aos requisitos receberam outra terapia clinicamente indicada conforme necessário enquanto esperavam a edição de suas células. Quando esse processo foi concluído, todos os três receberam as células editadas, após um curto período de quimioterapia. 

A análise de amostras de sangue revelou que em todos os três participantes as células T editadas pela CRISPR sobreviveram e se expandiram em número. Embora nenhum ainda tenha respondido à terapia, não houve graves efeitos colaterais relacionados ao tratamento. Os pesquisadores dizem que o número de edições feitas em cada célula T significa que existem várias células possíveis produzidas, e o produto celular ideal ainda precisa ser determinado. Eles continuam analisando amostras dos pacientes e dizem que precisam de acompanhamento clínico mais longo para estudar com mais detalhes essa abordagem emergente.

“A Tmunity se orgulha de fazer parte do primeiro estudo americano em seres humanos com uma terapia celular editada pela CRISPR”, disse Usman “Oz” Azam, presidente e CEO da Tmunity, empresa privada que participou no teste. “Esses dados fornecem informações importantes sobre o desenvolvimento de terapias celulares alogênicas”.

Enquanto o estudo de segurança da fase 1 continua e a análise genética está em andamento, os pesquisadores dizem que a viabilidade e segurança que eles demonstraram até agora fornecem otimismo de que a abordagem possa ser aplicável em várias áreas de pesquisa relacionadas à terapia genética.

“Nosso objetivo é garantir que os pesquisadores da PICI tenham o apoio necessário para dar vida a ideias ousadas como essa”, explica Sean Parker, fundador e presidente da PICI, outra empresa que participou do teste. “Essas descobertas iniciais são o primeiro passo, pois determinamos se essa nova tecnologia inovadora pode ajudar a revolucionar como tratamos pacientes com câncer, e talvez até outras doenças mortais “, disse. “A edição com CRISPR pode ser a próxima geração de terapias com células T, e estamos orgulhosos de fazer parte do primeiro teste em humanos feito nos Estados Unidos”.

Universidade da Pensilvânia