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Tumores cerebrais podem formar sinapses com neurônios saudáveis, revela estudo

Se ligando aos neurônios do cérebro, os gliomas conseguem impulsionar seu próprio crescimento. Descoberta abre caminho para novos tratamentos baseados em medicamentos que bloqueiam a atividade elétrica de neurotransmissores

Representação de uma rede neural. Imagem: Shutterstock

Pela primeira vez, cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, nos Estados Unidos, demonstraram que cânceres cerebrais graves conseguem se integrar à rede neural do cérebro.

Os tumores, chamados gliomas de alto grau, formam sinapses que sequestram sinais elétricos de células nervosas saudáveis para impulsionar seu próprio crescimento. Experimentos demonstraram que a interrupção desses sinais com drogas antiepilépticas existentes reduziu bastante o crescimento de cânceres humanos em camundongos, fornecendo a primeira evidência de uma possível nova maneira de tratar essa doença.

“Um dos aspectos mais letais dos gliomas de alto grau é que as células do câncer invadem o tecido cerebral de forma difusa, com o objetivo de unir o tumor e o tecido cerebral saudável”, diz a autora sênior Michelle Monje, professora associada de neurologia de Stanford. A descoberta ajuda a explicar por que os gliomas são tão difíceis de tratar, acrescentou ela. “É um grupo muito traiçoeiro de tumores. Eles realmente se integram no cérebro.”

Descobrir que os tumores se ligam ao cérebro foi “perturbador”, diz Monje. Ainda assim, ela diz que está otimista sobre o que a descoberta significa para pacientes com glioma. Já existem vários medicamentos para o tratamento de distúrbios de sinalização elétrica, como epilepsia, e eles podem ser úteis para tratar os gliomas, ela diz. “Há uma esperança real nessa descoberta”, explica. “Éramos totalmente ignorantes sobre esse aspecto da doença. Agora, temos um novo campo para explorar, e isso pode complementar as abordagens terapêuticas já existentes”.

Crescimento de tumores

Gliomas de alto grau formam sinapses com neurônios saudáveis que transmitem sinais elétricos ao tecido maligno, segundo o estudo. Os tumores também possuem conexões elétricas célula a célula, conhecidas como junções gap ou junções comunicantes. Juntos, os dois tipos de conexões permitem que sinais elétricos de células nervosas saudáveis sejam conduzidos e amplificados dentro dos tumores.

Os grupo dos gliomas de alto grau inclui: o glioblastoma, um tumor cerebral observado em adultos com uma taxa de sobrevida em cinco anos de apenas 5%; o glioma pontino intrínseco difuso, um tumor cerebral infantil que tem uma taxa de sobrevida em cinco anos abaixo de 1%; e outros tipos, como glioblastoma pediátrico e gliomas difusos de linha média, que ocorrem na medula espinhal e no tálamo. Estudos publicados pela equipe de Monje em 2015 e 2017 indicaram que gliomas de alto grau usam a atividade cerebral normal para direcionar seu crescimento.

Para saber como isso funciona, os cientistas analisaram primeiro a expressão gênica de milhares de células cancerígenas individuais retiradas de pacientes com gliomas recém diagnosticados. As células cancerígenas aumentaram fortemente a expressão de genes envolvidos na formação de sinapses.

Os pesquisadores usaram microscopia eletrônica, técnica que consegue revelar pequenos detalhes da anatomia celular, para mostrar que existem estruturas entre neurônios e células de glioma que se assemelham a sinapses. Para confirmar que essas sinapses realmente conectam neurônios saudáveis e células de glioma malignas, os cientistas estudaram camundongos com células de gliomas humanos implantados em seus cérebros. Depois que os tumores foram estabelecidos, os pesquisadores usaram anticorpos que se ligavam a marcadores fluorescentes expressos pelas células cancerígenas para confirmar que as sinapses acontecem nas células malignas. “Vimos estruturas sinápticas entre neurônios e gliomas muito claras”, conta Monje.

Usando tecido cerebral de camundongos com gliomas humanos, os pesquisadores mediram a transmissão de sinais elétricos dentro e através de tumores. Eles registraram dois tipos de sinais elétricos: sinais breves com duração de quatro a cinco milissegundos, que são transmitidos através de uma junção sináptica de um neurônio saudável para uma célula cancerígena por meio de moléculas de neurotransmissores; e sinais elétricos sustentados, com duração de um a dois segundos, que refletem a corrente elétrica propagada por um fluxo de íons potássio através das membranas das células tumorais. As correntes de potássio são causadas por sinais de neurônios e são amplificadas por junções gap que conectam as células do câncer em uma rede eletricamente acoplada.

Os cientistas também realizaram experimentos usando um corante para visualizar as células conectadas por junções gap, e usaram drogas capazes de bloquear essas conexões para confirmar que esse tipo de junção existia entre as células do tumor e medir seu acoplamento elétrico. Outros experimentos que medem mudanças nos níveis de cálcio confirmaram que as células tumorais são eletricamente acopladas por meio de junções comunicantes.

“O imageamento ao vivo do cálcio deixou bem claro que o câncer é formado por um tecido eletricamente ativo”, disse Humsa Venkatesh, pós-doutoranda em Stanford e principal autora. “Foi surpreendente ver isso no tecido do câncer.”

Os pesquisadores mostraram que cerca de 5 a 10% das células de glioma recebem sinais sinápticos, e cerca de 40% exibem correntes de potássio prolongadas que são amplificadas por interconexões de junções gap, de modo que metade de todas as células tumorais têm algum tipo de resposta elétrica a sinais de neurônios saudáveis.

Possíveis tratamentos

Em humanos que tiveram a atividade elétrica de seus cérebros medida antes de cirurgia para remoção de tumores, assim como em camundongos com gliomas humanos, os pesquisadores observaram hiper excitabilidade de neurônios saudáveis perto dos tumores, uma descoberta que poderia ajudar a explicar por que os pacientes com glioma humano são propensos a ter convulsões.

Usando técnicas optogenéticas, que contam com raios de laser para ativar, células cancerígenas em camundongos implantados com gliomas humanos, os pesquisadores demonstraram que o aumento de sinais elétricos resultava em um maior crescimento do tumor. A proliferação dos tumores foi amplamente evitada quando as células de glioma expressavam um gene que bloqueia a transmissão de sinais elétricos.

Medicamentos existentes que bloqueiam correntes elétricas também reduziram o crescimento de gliomas de alto grau, segundo a pesquisa. Um medicamento para convulsões chamado perampanel, que bloqueia a atividade dos receptores de neurotransmissores na extremidade receptora de uma sinapse, reduziu a proliferação de gliomas pediátricos implantados em camundongos em 50%. O meclofenamato, um medicamento que bloqueia a ação das junções gap, resultou em uma diminuição semelhante na proliferação tumoral.

A equipe de Monje planeja continuar investigando se o bloqueio da sinalização elétrica nos tumores pode ajudar as pessoas com gliomas de alto grau. “É uma nova direção que traz muita esperança e, como médica, estou bastante empolgada com isso”, diz ela.

 

Universidade Stanford